Il Santuario di Nostra Signora della Guardia fu edificato per volere di Luigi Orione nel luogo dove, già nell'anno Mille, sorgeva la chiesa della Beata Vergine delle Grazie, davanti alla quale si fermò a predicare Bernardino da Siena.
Nel 1585 nonostante la chiesa fosse andata in rovina, i cattolici continuarono a pregare la Vergine.
Allo stesso anno risale la costruzione nello stesso luogo di un tabernacolo a quattro facciate, attorno al quale nel 1607, il vescovo di Tortona, Umberto Gambara, commissionò i lavori si realizzazione del santuario con pianta a croce greca.
Grazie al vescovo Cosmo Dossena venne costruito anche un ponte sull'Ossona per consentire ai fedeli di raggiungere la chiesa; a lui si deve anche la realizzazione della cupola e la costruzione di un portico e di una piazza delimitata da colonne di pietra.
Nel 1802, per volere di Napoleone il complesso religioso fu trasformato in edificio privato, anche se una parte rimase adibita a chiesa.
Nel 1893 Luigi Orione inaugurò presso il rione San Bernardino il primo collegio per ragazzi. Il suo progetto era quello costruire un grande santuario alla Madonna.
Nel 1928 iniziarono i lavori di costruzione del santuario, mentre nel 1991
si procedette alla consacrazione dello stesso presieduta da Luigi Bongianino, vescovo di Tortona.
L'edificio religioso venne dedicato alla Beata Vergine Madre di Dio, venerata sotto il titolo di Madonna della Guardia.